Potencial anticancerígeno das bases de Mannich em neoplasias hematológicas - uma revisão de escopo

José Armando Leite Neto; Gabriele Gomes Fenício; Diogo Teixeira Carvalho; Raquel Tognon-Ribeiro

doi:10.18593/evid.36114

Autores

José Armando Leite Neto Graduando em Farmácia pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, Minas Gerais, Brasil.
Gabriele Gomes Fenício Graduanda em Farmácia pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, Minas Gerais, Brasil. https://orcid.org/0000-0002-1646-6644
Diogo Teixeira Carvalho Universidade Federal de Alfenas (UNIFAL) https://orcid.org/0000-0002-6362-2822
Raquel Tognon-Ribeiro UNIFAL-MG

DOI:

https://doi.org/10.18593/evid.36114

Palavras-chave:

Antineoplásicos, Bases de Mannich, Neoplasias Hematológicas

Resumo

As doenças oncológicas constituem um evidente problema de saúde pública mundial. As neoplasias hematológicas são doenças clonais da célula tronco hematopoética, que comprometem a produção das células sanguíneas normais e, estão entre os 15 tipos de câncer com maior incidência no mundo. As bases de Mannich são moléculas que podem atuar como importantes farmacóforos, reconhecidos pelos estudos em química medicinal para potenciais atividades biológicas, inclusive antitumorais. Esta revisão de escopo tem como objetivo identificar e mapear os dados disponíveis na literatura a respeito da ação citotóxica de moléculas classificadas como bases de Mannich, compostos aminometilados, originados a partir da reação de Mannich, frente às neoplasias hematológicas. Para a seleção dos artigos, foram realizadas buscas nas bases de dados MEDLINE e Science Direct, sem restrição de tempo, obtendo-se 163 artigos. Como critérios de inclusão, foram considerados artigos originais, que utilizaram linhagens celulares, modelos animais ou pacientes portadores de neoplasias hematológicas e investigaram o potencial anticancerígeno de bases de Mannich, por meio de ensaios celulares, pré-clínicos ou clínicos. Foram excluídos artigos de revisão, artigos em outros idiomas sem ser português ou inglês, artigos que não tinham resumo disponível, e artigos não disponíveis gratuitamente ou por meio do Periódicos Capes. A seleção foi realizada por dois pesquisadores, às cegas e os conflitos resolvidos por meio de discussão. Foram incluídos nesta revisão 20 artigos e os dados foram extraídos para uma planilha. Para discussão, os trabalhos foram agrupados com relação ao tipo de molécula precursora utilizada para a síntese da respectiva base de Mannich. Foi notável a evidência de que, na maioria dos casos, as bases de Mannich se mostraram mais citotóxicas quando comparadas aos seus análogos precursores, especialmente quando estas possuem aminas cíclicas e bases bis-Mannich. No geral, o mecanismo de ação esteve associado à interação das mesmas com tióis intracelulares e indução de apoptose.

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Biografia do Autor

Diogo Teixeira Carvalho, Universidade Federal de Alfenas (UNIFAL)

Departamento de Alimentos e Medicamentos, Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade Federal de Alfenas (UNIFAL) — Alfenas, MG, Brasil.

Referências

Bala, S., Sharma, N., Kajal, A., Kamboj, S., & Saini, V. (2014). Mannich bases: an important pharmacophore in present scenario. International journal of medicinal chemistry, 2014, 191072. DOI: https://doi.org/10.1155/2014/191072

Bhilare, N. V., Marulkar, V. S., Shirote, P. J., Dombe, S. A., Pise, V. J., Salve, P. L., Biradar, S. M., Yadav, V. D., Jadhav, P. D., Bodhe, A. A., Borkar, S. P., Ghadge, P. M ., Shelar, P. A., Jadhav, A. V., & Godse, K. C. (2022). Mannich Bases: Centrality in Cytotoxic Drug Design. Medicinal Chemistry, 18(7), 735-756. DOI: https://doi.org/10.2174/1573406418666211220124119

Bray, F., Laversanne, M., Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R. L., Soerjomataram, I., & Jemal, A. (2024). Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: a cancer journal for clinicians, 74(3), 229–263. DOI: https://doi.org/10.3322/caac.21834

Chen, J., Lou, J., Liu, T., Wu, R., Dong, X., He, Q., Yang, B., & Hu, Y. (2009). Synthesis and In‐Vitro Antitumor Activities of Some Mannich Bases of 9‐Alkyl‐1, 2, 3, 4‐ tetrahydrocarbazole‐1‐ones. Archiv der Pharmazie: An International Journal Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, 342(3), 165-172. DOI: 10.1002/ardp.200800179. DOI: https://doi.org/10.1002/ardp.200800179

Chereda, B., & Melo, J. V. (2015). Natural course and biology of CML. Annals of hematology, 94 Suppl 2, S107–S121. DOI: https://doi.org/10.1007/s00277-015-2325-z

Choi, H.S., Kim, B.S., Yoon, S., Oh, S.O., Lee, D. (2024). Leukemic Stem Cells and Hematological Malignancies. Int J Mol Sci, 25(12):6639. DOI: 10.3390/ijms25126639. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms25126639

Collins, S. J., Gallo, R. C., & Gallagher, R. E. (1977). Continuous growth and differentiation of human myeloid leukaemic cells in suspension culture. Nature, 270(5635), 347-349. DOI: 10.1038/270347a0. DOI: https://doi.org/10.1038/270347a0

Crowley, L. C., Marfell, B. J., Scott, A. P., & Waterhouse, N. J. (2016). Quantitation of Apoptosis and Necrosis by Annexin V Binding, Propidium Iodide Uptake, and Flow Cytometry. Cold Spring Harbor protocols, 2016(11), 10.1101/pdb.prot087288. DOI: https://doi.org/10.1101/pdb.prot087288

Crowley, L. C., Marfell, B. J., & Waterhouse, N. J. (2016). Analyzing Cell Death by Nuclear Staining with Hoechst 33342. Cold Spring Harbor protocols, 2016(9), 10.1101/pdb.prot087205. DOI: https://doi.org/10.1101/pdb.prot087205

Dimmock, J. R., Padmanilayam, M. P., Das, U., Zello, G. A., Sharma, R. K., Shrivastav, A., Selvakumar, P., Pasha, M. K., Nienaber, K. H., Lee, J. S., Allen, T. M., Santos, C. L., Balzarini, J., & De Clercq, E. (2003). Cytotoxic Mannich bases of 1-arylidene-2-tetralones. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 18(4), 313-324. DOI: 10.1080/1475636031000121929 DOI: https://doi.org/10.1080/1475636031000121929

Dimmock, J. R, Erciyas, E., Kumar, P., Hetherington, M., Quail, J. W, Pugazhenthi, U., Arpin, S. A., Hayes, S. J., Allen, T. M., Halleran., De Clercq, E., Balzarini, J., & Stables, J. P (1997). Mannich bases of phenolic azobenzenes possessing cytotoxic activity. European Journal of Medicinal Chemistry, 32(7-8), 583-594. DOI: 10.1016/S0223-5234(97)83284-9 DOI: https://doi.org/10.1016/S0223-5234(97)83284-9

Dimmock, J. R., Vashishtha, S. C., Quail, J. W., Pugazhenthi, U., Zimpel, Z., Sudom, A. M, Allen, T. M., Kao, G. Y., Balzarini, J., & De Clercq, E. (1998). 4-(β-Arylvinyl)-3-(β- arylvinylketo)-1-ethyl-4-piperidinols and Related Compounds: A Novel Class of Cytotoxic and Anticancer Agents. Journal of Medicinal Chemistry, 41(21), 4012-4020. DOI: 10.1021/jm980145 DOI: https://doi.org/10.1021/jm9801455

Dimmock, J. R.., Jha, A., Kumar, P., Zello, G. A., Quail, J. W., Oloo, E. O., Oucharek, J. J., Pasha, M. K., Seitz, D., Sharma, R. K., Allen, T. M., Santos, C. L., Manavathu, E. K., De Clercq, E., Balzarini, J., & Stables, J. P (2002). Cytotoxic 1, 4-bis (2-oxo-1- cycloalkylmethylene) benzenes and related compounds. European Journal of Medicinal Chemistry, 37(1), 35-44. DOI: 10.1016/S0223-5234(01)01294-6 DOI: https://doi.org/10.1016/S0223-5234(01)01294-6

Dimmock, J. R., Kumar, P., Nazarali, A. J., Motaganahalli, N. L., Kowalchuk, T. P., Beazely, M. A., Quail, J. W., Oloo, E. O., Allen, T. M., Szydlowski, J., De Clercq, E., & Balzarini, J. (2000). Cytotoxic 2, 6-bis (arylidene) cyclohexanones and related compounds. European journal of medicinal chemistry, 35(11), 967-977. DOI: 10.1016/S0223-5234(00)01173-9 DOI: https://doi.org/10.1016/S0223-5234(00)01173-9

Dimmock, J. R., Kandepu, N. M., Hetherington, M., Quail, J. W., Pugazhenthi, U., Sudom, A. M., Chamankhah, M., Rosa, P., Pass, E., Allen, T. M., Halleran, S., Szydlowski, J. Mutus, B., Tannous, M., Manavathu, E. K., Myers, T. G., De Clercq, E., & Balzarini, J. (1998). Cytotoxic activities of Mannich bases of chalcones and related compounds. Journal of Medicinal Chemistry, 41(7), 1014-1026. DOI: 10.1021/jm970432t DOI: https://doi.org/10.1021/jm970432t

Filho, J. F. A., Fiorot, R. G., Delarmelina, M., Lacerda, Jr, V., Dos Santos, R. B., & Greco, S. J. (2013). Reação de Mannich: Metodologia Clássica na Formação de Ligação Carbono- Carbono. Orbital: The Electronic Journal of Chemistry, 5(2), 96-142.

Fillion, H., Porte, M., Bartoli, M. H., Bouaziz, Z., Berlion, M., & Villard, J. (1991). Synthesis of Mannich bases of 5-hydroxynaphthalene-1, 8-carbolactone as potential antifungal or antitumor agents. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 39(2), 493-495. DOI: 10.1248/cpb.39.493 DOI: https://doi.org/10.1248/cpb.39.493

Foley, G. E., Lazarus, H., Farber, S., Uzman, B. G., Boone, B. A., & McCarthy, R. E. (1965). Continuous culture of human lymphoblasts from peripheral blood of a child with acute leukemia. Cancer, 18(4), 522-529. DOI: 10.1002/1097-0142(196504)18:4<522::aid- cncr2820180418>3.0.co;2-j. DOI: https://doi.org/10.1002/1097-0142(196504)18:4<522::AID-CNCR2820180418>3.0.CO;2-J

Gottlieb, E., Armour, S. M., Harris, M. H., & Thompson, C. B. (2003). Mitochondrial membrane potential regulates matrix configuration and cytochrome c release during apoptosis. Cell death and differentiation, 10(6), 709–717. DOI: https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4401231

Gul, H. I., Vepsalainen, J., Gul, M., Erciyas, E., & Hanninen, O. (2000). Cytotoxic activities of mono and bis Mannich bases derived from acetophenone against Renca and Jurkat cells. Pharmaceutica Acta Helvetiae, 74(4), 393-398. DOI:10.1016/S0031-6865(00)00022-4 DOI: https://doi.org/10.1016/S0031-6865(00)00022-4

Hassan, A. Y., Abou-Amra, E. S., & El-Sebaey, S. A (2023). Design and synthesis of new series of chiral pyrimidine and purine analogs as COX-2 inhibitors: Anticancer screening, molecular modeling, and in silico studies. Journal of Molecular Structure, 1278, 134930. DOI: 10.1016/j.molstruc.2023.134930 DOI: https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2023.134930

Holla, B. S., Veerendra, B., Shivananda, M. K., & Poojary, B. (2003). Synthesis characterization and anticancer activity studies on some Mannich bases derived from 1, 2, 4- triazoles. European Journal of Medicinal Chemistry, 38(7-8), 759-767. DOI: 10.1016/S0223- 5234(03)00128-4 DOI: https://doi.org/10.1016/S0223-5234(03)00128-4

Hu, G., Wang, G., Duan, N., Wen, X., Cao, T., Xie, S., & Huang, W. (2012). Design, synthesis and antitumor activities of fluoroquinolone C-3 heterocycles (IV): s-triazole Schiff–Mannich bases derived from ofloxacin. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2(3), 312-317. DOI: 10.1016/j.apsb.2011.11.003 DOI: https://doi.org/10.1016/j.apsb.2011.11.003

Instituto Nacional De Câncer José Alencar Gomes Da Silva (2022). Leucemias: taxas brutas. https://www.gov.br/inca/ptbr/assuntos/cancer/numeros/estimativa/por-neoplasia-taxas- brutas/leucemias.

Instituto Nacional De Câncer José Alencar Gomes Da Silva (2023). Estimativa de 2023: Incidência de Câncer no Brasil. https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files/media/document/estimativa-2023.pdf.

Ivanova, Y., Momekov, G., Petrov, O., Karaivanova, M., & Kalcheva, V. (2007). Cytotoxic Mannich bases of 6-(3-aryl-2-propenoyl)-2 (3H)-benzoxazolones. European Journal of Medicinal Chemistry, 42(11-12), 1382-1387. DOI: 10.1016/j.ejmech.2007.02.019 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2007.02.019

Jadus, M. R., Natividad, J., Mai, A., Ouyang, Y., Lambrecht, N., Szabo, S., Ge, L., Hoa, N., & Dacosta-Iyer, M. G (2012). Lung Cancer: a classic example of tumor escape and progression while providing opportunities for immunological intervention. Clinical And Developmental Immunology, 2012, 1-21. DOI: https://doi.org/10.1155/2012/160724

Klein, E., Vánky, F., Ben‐Bassat, H., Neumann, H., Ralph, P., Zeuthen, J., & Polliack, A. (1976). Properties of the K562 cell line, derived from a patient with chronic myeloid leukemia. International Journal of Cancer, 18(4), 421-431. DOI:10.1002/ijc.2910180405 DOI: https://doi.org/10.1002/ijc.2910180405

Kumar, S., Pathania, A. S., Satti, N. K., Dutt, P., Sharma, N., Mallik, F. A., & Ali, A. (2015). Synthetic modification of hydroxychavicol by Mannich reaction and alkyne–azide cycloaddition derivatives depicting cytotoxic potential. European Journal of Medicinal Chemistry, 92, 236-245. DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.12.047 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.12.047

López-López, J., Omaña-Cepeda, C., & Jané-Salas, E. (2015). Pré câncer e câncer bucal. Medicina Clínica, 145(9), 404-408. DOI: https://doi.org/10.1016/j.medcli.2014.11.014

Lozzio C.B. and Lozzio B.B. (1975) Human chronic myelogenous leukemia cell-line with positive Philadelphia chromosome. Blood, 45(3): 321-334 DOI: https://doi.org/10.1182/blood.V45.3.321.321

Minowada J., Onuma T. and Moore G.E. (1972) Rosette-forming human lymphoid cell lines. I. Establishment and evidence for origin of thymus-derived lymphocytes. Journal of the National Cancer Institute 49(3): 891-895.

Moore, G. E., Sandberg, A. A., & Ulrich, K. (1966). Suspension cell culture and in vivo and in vitro chromosome constitution of mouse leukemia L1210. Journal of the National Cancer Institute, 36(3), 405-421.

Moore, G. E., & Kitamura, H. (1968). Cell line derived from a patient with myeloma. The New York Medical Journal, 68(15), 2054-2060.

Nagy, L. I., Fehér, L. Z., Szebeni, G. J., Gyuris, M., Sipos, P., Alföldi, R., Hackler, L., Balázs, A., Batár, P., Kanizsai, I., & Puskás, L. G. (2015). Curcumin and its analogue induce apoptosis in leukemia cells and have additive effects with bortezomib in cellular and xenograft models. BioMed Research International, 2015. DOI: 10.1155/2015/968981 DOI: https://doi.org/10.1155/2015/968981

Ouzzani, M., Hammady, H., Fedorowicz, Z., & Elmagarmid, A. (2016). Rayyan – a web and mobile app for systematic reviews. Systematic Reviews, 5, 1-10. DOI: 10.1186/s13643-016- 0384-4. DOI: https://doi.org/10.1186/s13643-016-0384-4

Paiva, B. K. R.; Sarandini, Y. M.; Silva, A. E. da. (2021). Sintomas de Fadiga e Força Muscular Respiratória de Pacientes Onco-hematológicos em Quimioterapia. Revista Brasileira de Cancerologia, 67(3), e–12130. DOI: 10.32635/2176-9745.RBC.2021v67n3.1309. DOI: https://doi.org/10.32635/2176-9745.RBC.2021v67n3.1309

Pakjoo, M., Ahmadi, S. E., Zahedi, M., Jaafari, N., Khademi, R., Amini, A., & Safa, M. (2024). Interplay between proteasome inhibitors and NF-κB pathway in leukemia and lymphoma: a comprehensive review on challenges ahead of proteasome inhibitors. Cell communication and signaling : CCS, 22(1), 105. DOI: https://doi.org/10.1186/s12964-023-01433-5

Pegoraro L., Matera L., Ritz J., Levis A., Palumbo A. and Biagini G. (1983) Establishment of a Ph1-positive human cell line (BV173). Journal of the National Cancer Institute, 70(3), 447-453.

PRISMA for Scoping Reviews (PRISMA-ScR). https://www.prisma-statement.org/scoping. Acesso em 10 de abril de 2025. Acesso em 10 de abril de 2025.

Shchekotikhin, A. E., Shtil, A. A., Luzikov, Y. N., Bobrysheva, T. V., Buyanov, V. N., & Preobrazhenskaya, M. N. (2005). 3-Aminomethyl derivatives of 4, 11-dihydroxynaphtho [2, 3- f] indole-5, 10-dione for circumvention of anticancer drug resistance. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13(6), 2285-2291. DOI: 10.1016/j.bmc.2004.12.044 DOI: https://doi.org/10.1016/j.bmc.2004.12.044

Silva, J. L. S., Contrera, L., Campos, E. V., & Carvalho, A. M. A. (2021). Perfil das notificações de câncer relacionado ao trabalho em um hospital referência em oncologia no estado de Mato Grosso do Sul, Brasil. Multitemas, 137-157. DOI: https://doi.org/10.20435/multi.v26i62.3050

Sun, B., Liu, J., Gao, Y., Zheng, H. B., Li, L., Hu, Q. W., Yuan, H., & Lou, H. X. (2017). Design, synthesis and biological evaluation of nitrogen-containing macrocyclic bisbibenzyl derivatives as potent anticancer agents by targeting the lysosome. European Journal of Medicinal Chemistry, 136, 603-618. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.05.050 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.05.050

Tricco, A. C., Lillie, E., Zarin, W., O'Brien, K. K., Colquhoun, H., Levac, D., Moher, D., Peters, M. D. J., Horsley, T., Semanas, L., Hempel, S., Elie, A., Chang, C., McGowan, J., Stewart, L., Hartling, L., Aldcroft, A. B. A., Wilson, M. G., Garritty, C., et al. (2018). PRISMA extension for scoping reviews (PRISMA-ScR): checklist and explanation. Annals of Internal Medicine, 169(7), 467-473. DOI: 10.7326/M18-0850. DOI: https://doi.org/10.7326/M18-0850

Vashishtha, S. C., Zello, G. A., Nienaber, K. H., Balzarini, J., De Clercq, E., Stables, J. P., & Dimmock, J. R. (2004). Cytotoxic and anticonvulsant aryloxyaryl Mannich bases and related compounds. European Journal of Medicinal Chemistry, 39 (1), 27-35. DOI: 10.1016/j.ejmech.2003.09.011 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2003.09.011

Venturini, F. E., Antoniazi, M. K., Ferreira, R. Q., dos Santos, G. F., Pessoa, C., Guimarães, C. J., Neto, J. B. V., Silva, A. M. S., & Greco, S. J. (2022). A Green Multicomponent Domino Mannich‐Michael Reaction to Synthesize Novel Naphthoquinone‐Polyphenols with Antiproliferative and Antioxidant Activities. European Journal of Organic Chemistry, 2022(39), e202200442. DOI: doi.org/10.1002/ejoc.202200442 DOI: https://doi.org/10.1002/ejoc.202200442

Zhu, T., Wang, S.-H., Li, D., Wang, S.-Y., Liu, X., Song, J., Wang, Y.-T., & Zhang, S.-Y. (2021). Progress of tubulin polymerization activity detection methods. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 37, 127698. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2020.127698

Yang, J., Liu, Y., Xue, C., Yu, W., Zhang, J., & Qiao, C. (2014). Synthesis and biological evaluation of glaucocalyxin A derivatives as potential anticancer agents. European Journal of Medicinal Chemistry, 86, 235-241. DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.08.061 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.08.061